- Extravasamento (Diapedese) de Leucócitos
- Reconhecimento de agentes patogénicos
- Degradação de agentes patogénicos
Objectivos de aprendizagem
- Explicar como é que os leucócitos migram do sangue periférico para os tecidos infectados
- Explicar os mecanismos pelos quais os leucócitos reconhecem os agentes patogénicos
- Explicar o processo de fagocitose e os mecanismos pelos quais os fagócitos destroem e degradam os agentes patogénicos
Vários dos tipos de células abordados na secção anterior podem ser descritos como fagócitos - células cuja principal função é procurar, ingerir e matar agentes patogénicos. Este processo, denominado fagocitose A primeira observação em estrelas-do-mar foi feita na década de 1880 pelo zoólogo Ilya Metchnikoff (1845-1916), galardoado com o Prémio Nobel, que estabeleceu a ligação com os glóbulos brancos (leucócitos) nos seres humanos e noutros animais. Na altura, Pasteur e outros cientistas acreditavam que os leucócitos espalhavam os agentes patogénicos em vez de os matarem (o que é verdade para algumas doenças, como a tuberculose).Esta secção centra-se nos mecanismos pelos quais os fagócitos são capazes de procurar, reconhecer e destruir os agentes patogénicos.
Extravasamento (Diapedese) de Leucócitos
Alguns fagócitos são leucócitos (leucócitos) que circulam normalmente na corrente sanguínea. Para chegarem aos agentes patogénicos localizados em tecidos infectados, os leucócitos têm de atravessar as paredes dos pequenos vasos sanguíneos capilares existentes nos tecidos. extravasamento , ou diapedese A infeção é iniciada pelo fator C5a do complemento, bem como por citocinas libertadas na vizinhança imediata por macrófagos residentes e células tecidulares que respondem à presença do agente infecioso (Figura 1). À semelhança do C5a, muitas destas citocinas são pró-inflamatórias e quimiotácticas e ligam-se a células de pequenos vasos sanguíneos capilares, iniciando uma resposta nas células endoteliais que revestem os vasos sanguíneos.Os leucócitos que passam por ela aderem ligeiramente às moléculas de adesão, abrandando e rolando ao longo das paredes dos vasos sanguíneos perto da área infetada. Quando atingem uma junção celular, ligam-se a ainda mais moléculas de adesão, achatandoe a espremer-se através da junção celular, num processo conhecido como migração transendotelial Este mecanismo de "adesão por rolamento" permite que os leucócitos saiam da corrente sanguínea e entrem nas áreas infectadas, onde podem começar a fagocitar os agentes patogénicos invasores.
Note-se que o extravasamento não ocorre nas artérias ou veias. Estes vasos sanguíneos estão rodeados por paredes protectoras mais espessas e multicamadas, em contraste com as paredes finas de uma única camada de células dos capilares. Além disso, o fluxo sanguíneo nas artérias é demasiado turbulento para permitir a adesão por rolamento. Além disso, alguns leucócitos tendem a responder a uma infeção mais rapidamente do que outros. Os primeiros a chegar normalmentesão neutrófilos Por contrato, monócitos pode demorar vários dias a sair da corrente sanguínea e a diferenciar-se em macrófagos .
Figura 1. Clique para ampliar. As células danificadas e os macrófagos que ingeriram agentes patogénicos libertam citocinas que são pró-inflamatórias e quimiotácticas para os leucócitos. Além disso, a ativação do complemento no local da infeção resulta na produção do C5a quimiotático e pró-inflamatório. Os leucócitos saem do vaso sanguíneo e seguem o sinal quimioatractor das citocinas e do C5a para oOs granulócitos, como os neutrófilos, libertam substâncias químicas que destroem os agentes patogénicos, sendo também capazes de fagocitar e matar intracelularmente os agentes patogénicos bacterianos.
Veja os seguintes vídeos sobre extravasamento de leucócitos e rolamento de leucócitos para saber mais:
Pensar no assunto
- Explicar o papel das moléculas de adesão no processo de extravasamento.
Reconhecimento de agentes patogénicos
Tal como descrito na secção anterior, a opsonização dos agentes patogénicos por anticorpos, factores do complemento C1q, C3b e C4b e lectinas pode ajudar as células fagocíticas a reconhecer os agentes patogénicos e a fixá-los para iniciar a fagocitose. No entanto, nem todo o reconhecimento dos agentes patogénicos depende da opsonina. Os fagócitos também podem reconhecer estruturas moleculares que são comuns a muitos grupos de micróbios patogénicos.estruturas são chamadas padrões moleculares associados aos agentes patogénicos (PAMPs) Os PAMPs comuns incluem o seguinte:
- peptidoglicano encontrado nas paredes celulares das bactérias;
- flagelina , uma proteína encontrada nos flagelos bacterianos;
- lipopolissacárido (LPS) da membrana externa de bactérias gram-negativas;
- lipopeptídeos moléculas expressas pela maioria das bactérias; e
- ácidos nucleicos como o ADN ou ARN viral.
Tal como muitos outros PAMPs, estas substâncias são parte integrante da estrutura de vastas classes de micróbios.
Figura 2. Clique para ampliar. As células fagocíticas contêm receptores de reconhecimento de padrões (PRRs) capazes de reconhecer vários padrões moleculares associados a agentes patogénicos (PAMPs). Estes PRRs podem ser encontrados na membrana plasmática ou em fagossomas internos. Quando um PRR reconhece um PAMP, envia um sinal para o núcleo que ativa genes envolvidos na fagocitose, proliferação celular, produção esecreção de interferões antivirais e citocinas pró-inflamatórias, e aumento da morte intracelular.
As estruturas que permitem às células fagocíticas detetar PAMPs são designadas por receptores de reconhecimento de padrões (PRRs) Um grupo de PRRs é o receptores do tipo toll (TLRs) Muitos TLRs (e outros PRRs) estão localizados na superfície de um fagócito, mas alguns também podem ser encontrados embutidos nas membranas de compartimentos e organelos interiores (Figura 2). Estes PRRs interiores podem ser úteis para a ligação e reconhecimento de patógenos intracelulares que podem ter obtido acesso aOs ácidos nucleicos virais, por exemplo, podem encontrar um PRR no interior da célula, desencadeando a produção da citocina antiviral interferão.
Para além de proporcionar a primeira etapa do reconhecimento dos agentes patogénicos, a interação entre os PAMPs e os PRRs nos macrófagos fornece um sinal intracelular que ativa o fagócito, fazendo com que este transite de um estado dormente de prontidão e proliferação lenta para um estado de hiperatividade, proliferação, produção/secreção de citocinas e aumento da morte intracelular. PRRs nos macrófagosIsto permite que os macrófagos alarguem as suas respostas para além da proteção contra doenças infecciosas, desempenhando um papel mais amplo na resposta inflamatória iniciada por lesões ou outras doenças.
Pensar no assunto
- Refira quatro padrões moleculares associados a agentes patogénicos (PAMPs).
- Descrever o processo de ativação dos fagócitos.
Degradação de agentes patogénicos
Após o reconhecimento e a fixação do agente patogénico, este é engolido por uma vesícula e levado para o compartimento interno do fagócito, num processo designado por fagocitose (Os PRRs podem ajudar na fagocitose ligando-se primeiro à superfície do agente patogénico, mas os fagócitos também são capazes de engolir objectos próximos, mesmo que não estejam ligados a receptores específicos. Para engolir o agente patogénico, o fagócito forma um pseudópode que envolve o agente patogénico e depois o aperta numa vesícula membranar chamada fagossoma A acidificação do fagossoma (diminuição do pH para 4-5) constitui um importante mecanismo antibacteriano precoce. O fagossoma que contém o agente patogénico funde-se com um ou mais lisossomas, formando um fagolisossoma A formação do fagolisossoma aumenta a acidificação, que é essencial para a ativação de enzimas lisossomais digestivas dependentes do pH e para a produção de peróxido de hidrogénio e de espécies tóxicas de oxigénio reativo. lisozima Outras enzimas estão envolvidas numa explosão respiratória. explosão respiratória Os fagócitos aumentam a sua absorção e consumo de oxigénio, mas não para a produção de energia. O aumento do consumo de oxigénio centra-se na produção de anião superóxido, peróxido de hidrogénio, radicais hidroxilo e outras espécies reactivas de oxigénio que são antibacterianas.
Figura 3. As fases da fagocitose incluem o englobamento de um agente patogénico, a formação de um fagossoma, a digestão da partícula patogénica no fagolisossoma e a expulsão dos materiais não digeridos da célula.
Para além das espécies reactivas de oxigénio produzidas pela explosão respiratória, podem também formar-se compostos azotados reactivos com potencial citotóxico (que matam as células). Por exemplo, o óxido nítrico pode reagir com o superóxido para formar peroxinitrito, um composto azotado altamente reativo com capacidades de degradação semelhantes às das espécies reactivas de oxigénio. Alguns fagócitos contêm mesmo um armazém internoEstas forças destrutivas podem ser libertadas para a área em redor da célula para degradar os micróbios externamente. Os neutrófilos, em especial, podem ser bastante eficientes neste mecanismo antimicrobiano secundário.
No entanto, é importante notar que nem todos os restos do agente patogénico são excretados como resíduos. Os macrófagos e as células dendríticas são também células apresentadoras de antigénios envolvidas na resposta imunitária adaptativa específica. Estas células processam ainda mais os restos do agente patogénico degradado e apresentam os principaisEste é um passo importante para a estimulação de algumas respostas imunes adaptativas, como será discutido mais detalhadamente no próximo capítulo.
Visite esta ligação para ver um fagócito a perseguir e a engolir um agente patogénico.
Pensar no assunto
- Qual é a diferença entre um fagossoma e um lisossoma?
Quando a fagocitose falha
Embora a fagocitose destrua com sucesso muitos agentes patogénicos, alguns conseguem sobreviver e até explorar este mecanismo de defesa para se multiplicarem no corpo e causarem uma infeção generalizada. Os protozoários do género Leishmania Estes parasitas intracelulares obrigatórios são flagelados transmitidos aos seres humanos pela picada de um mosquito da areia. As infecções causam feridas e úlceras graves e por vezes desfigurantes na pele e noutros tecidos (Figura 4). Em todo o mundo, estima-se que 1,3 milhões de pessoas estejam recentemente infectadas com leishmaniose anualmente[1].
Figura 4. (a) A leishmaniose cutânea é uma doença desfigurante causada pelo flagelado intracelular Leishmania tropica (b) Esta micrografia ótica de uma amostra retirada de uma lesão cutânea mostra uma célula grande, que é um macrófago infetado com L. tropica Os amastigotas perderam os seus flagelos, mas os seus núcleos são visíveis. Em breve, os amastigotas vão lisar o macrófago e ser engolidos por outros fagócitos, espalhando a infeção. (crédito a: modificação do trabalho de Otis Historical Archives of "National Museum of Health & Medicine"; crédito b: modificação do trabalho de Centers for Disease Control and Prevention)
Os péptidos salivares do mosquito-da-areia activam os macrófagos do hospedeiro no local da sua picada, seguindo-se a via clássica ou alternativa de ativação do complemento com a opsonização do parasita por C3b. Leishmania Embora muitos outros agentes patogénicos sejam destruídos no fagolisossoma, a sobrevivência das células de Leishman-Donovan é muito mais difícil do que a dos outros agentes patogénicos. Leishmania O parasita multiplica-se então no interior da célula e destrói o macrófago infetado, libertando os amastigotas para infetar outros macrófagos no mesmo hospedeiro. Se outro mosquito da areia picar uma pessoa infetada, pode ingeriramastigotas e depois transmitem-nas a outro indivíduo através de outra picada.
Existem várias formas diferentes de leishmaniose. A mais comum é uma forma cutânea localizada da doença causada por L. tropica Uma forma mucocutânea da doença, causada por L. viannia brasilienfsis A forma visceral da doença pode ser causada por vários dos diferentes tipos de doenças, incluindo a doença de Alzheimer. Leishmania Afecta vários sistemas de órgãos e causa um aumento anormal do fígado e do baço. Febres irregulares, anemia, disfunção hepática e perda de peso são sinais e sintomas da leishmaniose visceral. Se não for tratada, é normalmente fatal.
Conceitos-chave e resumo
- Os fagócitos são células que reconhecem os agentes patogénicos e os destroem através da fagocitose.
- O reconhecimento ocorre frequentemente através da utilização de receptores de fagócitos que se ligam a moléculas normalmente encontradas nos agentes patogénicos, conhecidas como padrões moleculares associados aos agentes patogénicos (PAMPs) .
- Os receptores que se ligam aos PAMPs são chamados receptores de reconhecimento de padrões , ou PRRs . Receptores do tipo Toll ( TLRs ) são um tipo de PRR encontrado nos fagócitos.
- Extravasamento de glóbulos brancos da corrente sanguínea para o tecido infetado ocorre através do processo de migração transendotelial .
- Os fagócitos degradam os agentes patogénicos através de fagocitose que consiste em engolir o agente patogénico, matando-o e digerindo-o dentro de um fagolisossoma e, em seguida, excretar a matéria não digerida.