- Identificar e explicar os pontos de controlo importantes pelos quais uma célula passa durante o ciclo celular
- Regulação do ciclo celular por eventos externos
- Regulamentação nos pontos de controlo internos
- Moléculas reguladoras do ciclo celular
Identificar e explicar os pontos de controlo importantes pelos quais uma célula passa durante o ciclo celular
Como acabámos de aprender, o ciclo celular é um processo bastante complicado. Para garantir que tudo corre bem, existem pontos de controlo no ciclo. Vamos aprender sobre estes pontos e como ajudam a controlar o ciclo celular.
Objectivos de aprendizagem
- Identificar os pontos de controlo importantes na divisão celular
- Explicar como os erros na divisão celular estão relacionados com o cancro
A duração do ciclo celular é altamente variável, mesmo dentro das células de um único organismo. Nos seres humanos, a frequência da renovação celular varia entre algumas horas no desenvolvimento embrionário inicial, uma média de dois a cinco dias para as células epiteliais e uma vida humana inteira passada em G 0 Quando as células de mamíferos de divisão rápida são cultivadas em cultura (fora do corpo em condições óptimas de crescimento), a duração do ciclo é de cerca de 24 horas. Em células humanas de divisão rápida com um ciclo celular de 24 horas, a fase G 1 dura aproximadamente nove horas, a fase S dura 10 horas, a fase G 2 Em embriões iniciais de moscas da fruta, o ciclo celular é completado em cerca de oito minutos. O tempo dos eventos no ciclo celular é controlado por mecanismos internos e externos à célula.
Regulação do ciclo celular por eventos externos
Tanto a iniciação como a inibição da divisão celular são desencadeadas por acontecimentos externos à célula quando esta está prestes a iniciar o processo de replicação. Um acontecimento pode ser tão simples como a morte de uma célula próxima ou tão arrebatador como a libertação de hormonas promotoras do crescimento, como a hormona do crescimento humano (HGH). A falta de HGH pode inibir a divisão celular, resultando em nanismo, enquanto que o excesso de HGH pode resultar emA aglomeração de células também pode inibir a divisão celular. Outro fator que pode iniciar a divisão celular é o tamanho da célula; à medida que uma célula cresce, torna-se ineficiente devido à diminuição da sua relação superfície/volume. A solução para este problema é dividir-se.
Qualquer que seja a fonte da mensagem, a célula recebe o sinal e uma série de acontecimentos no interior da célula permite-lhe passar à interfase. A partir deste ponto de iniciação, todos os parâmetros exigidos durante cada fase do ciclo celular devem ser cumpridos, caso contrário o ciclo não pode progredir.
Regulamentação nos pontos de controlo internos
É essencial que as células filhas produzidas sejam duplicados exactos da célula-mãe. Erros na duplicação ou distribuição dos cromossomas conduzem a mutações que podem ser transmitidas a cada nova célula produzida a partir de uma célula anormal. Para impedir que uma célula comprometida continue a dividir-se, existem mecanismos de controlo interno que operam em três pontos principais de controlo do ciclo celular. Aé um dos vários pontos do ciclo celular eucariótico em que a progressão de uma célula para a fase seguinte do ciclo pode ser interrompida até que as condições sejam favoráveis. Estes pontos de controlo ocorrem perto do final da fase G 1 , no G 2 /M, e durante a metáfase (Figura 1).
Figura 1. O ciclo celular é controlado em três pontos de controlo. A integridade do ADN é avaliada no ponto G 1 A duplicação correcta dos cromossomas é avaliada no ponto de controlo G 2 A fixação de cada cinetocoro a uma fibra do fuso é avaliada no ponto de controlo M.
O G 1 Ponto de controlo
O G 1 determina se todas as condições são favoráveis para que a divisão celular prossiga. O ponto de controlo G 1 O ponto de controlo, também designado por ponto de restrição (na levedura), é um ponto em que a célula se compromete irreversivelmente com o processo de divisão celular. As influências externas, como os factores de crescimento, desempenham um papel importante na passagem da célula pelo ponto G 1 Para além das reservas adequadas e do tamanho da célula, existe um controlo de danos no ADN genómico no ponto de controlo G 1 Uma célula que não cumpra todos os requisitos não será autorizada a avançar para a fase S. A célula pode interromper o ciclo e tentar remediar a condição problemática, ou pode avançar para a fase G 0 e aguardar novos sinais quando as condições melhorarem.
O G 2 Ponto de controlo
O G 2 impede a entrada na fase mitótica se não forem cumpridas determinadas condições. Tal como no ponto de controlo G 1 No entanto, o papel mais importante do ponto de controlo G 2 Se os mecanismos do ponto de controlo detectarem problemas no ADN, o ciclo celular é interrompido e a célula tenta completar a replicação do ADN ou reparar o ADN danificado.
O ponto de controlo M
O ponto de controlo M ocorre perto do final da fase metafásica da cariocinese. O ponto de controlo M é também conhecido como ponto de controlo do fuso, porque determina se todas as cromátides irmãs estão corretamente ligadas aos microtúbulos do fuso. Como a separação das cromátides irmãs durante a anáfase é um passo irreversível, o ciclo não prossegue até que os cinetocoros de cada par de cromátides irmãs estejam ligados aos microtúbulos do fuso.As cromátides-irmãs estão firmemente ancoradas em pelo menos duas fibras do fuso que surgem de pólos opostos da célula.
Veja o que acontece no G 1 , G 2 e M, descarregando esta animação do ciclo celular.Moléculas reguladoras do ciclo celular
Para além dos pontos de controlo controlados internamente, existem dois grupos de moléculas intracelulares que regulam o ciclo celular. Estas moléculas reguladoras promovem o progresso da célula para a fase seguinte (regulação positiva) ou interrompem o ciclo (regulação negativa). As moléculas reguladoras podem atuar individualmente ou podem influenciar a atividade ou a produção de outras proteínas reguladoras.Por conseguinte, a falha de um único regulador pode não ter praticamente nenhum efeito no ciclo celular, especialmente se mais do que um mecanismo controlar o mesmo evento. Por outro lado, o efeito de um regulador deficiente ou não funcional pode ser abrangente e possivelmente fatal para a célula se vários processos forem afectados.
Regulação positiva do ciclo celular
Dois grupos de proteínas, denominadas ciclinas e cinases dependentes de ciclinas (Cdks), são responsáveis pelo progresso da célula através dos vários pontos de controlo. Os níveis das quatro proteínas ciclinas flutuam ao longo do ciclo celular num padrão previsível (Figura 2). Os aumentos na concentração das proteínas ciclinas são desencadeados por sinais externos e internos.Na fase seguinte do ciclo celular, as ciclinas que estavam activas na fase anterior são degradadas.
Figura 2. As concentrações das proteínas ciclinas alteram-se ao longo do ciclo celular. Existe uma correlação direta entre a acumulação de ciclinas e os três principais pontos de controlo do ciclo celular. Observe também o declínio acentuado dos níveis de ciclinas após cada ponto de controlo (a transição entre fases do ciclo celular), uma vez que a ciclina é degradada por enzimas citoplasmáticas. (crédito: modificação do trabalho de"WikiMiMa"/Wikimedia Commons)
As ciclinas só regulam o ciclo celular quando estão firmemente ligadas às Cdks. Para ser totalmente ativo, o complexo Cdk/ciclina também tem de ser fosforilado em locais específicos. Como todas as cinases, as Cdks são enzimas (cinases) que fosforilam outras proteínas. A fosforilação ativa a proteína alterando a sua forma. As proteínas fosforiladas pelas Cdks estão envolvidas no avanço da célula para a fase seguinte(Os níveis das proteínas Cdk são relativamente estáveis ao longo do ciclo celular; no entanto, as concentrações de ciclina flutuam e determinam quando se formam os complexos Cdk/ciclina. As diferentes ciclinas e Cdks ligam-se em pontos específicos do ciclo celular, regulando assim diferentes pontos de controlo.
Figura 3. As cinases dependentes da ciclina (Cdks) são proteínas cinases que, quando totalmente activadas, podem fosforilar e, assim, ativar outras proteínas que fazem avançar o ciclo celular para além de um ponto de controlo. Para se tornar totalmente activada, uma Cdk tem de se ligar a uma proteína ciclina e, em seguida, ser fosforilada por outra quinase.
Uma vez que as flutuações cíclicas dos níveis de ciclina se baseiam no tempo do ciclo celular e não em eventos específicos, a regulação do ciclo celular ocorre normalmente quer pelas moléculas Cdk isoladas quer pelos complexos Cdk/ciclina. Sem uma concentração específica de complexos ciclina/Cdk totalmente activados, o ciclo celular não pode prosseguir através dos pontos de controlo.
Embora as ciclinas sejam as principais moléculas reguladoras que determinam o avanço do ciclo celular, existem vários outros mecanismos que afinam o progresso do ciclo com efeitos negativos, em vez de positivos. Estes mecanismos bloqueiam essencialmente a progressão do ciclo celular até que as condições problemáticas sejam resolvidas. As moléculas que impedem a ativação total das Cdks sãoMuitas destas moléculas inibidoras monitorizam direta ou indiretamente um determinado evento do ciclo celular. O bloqueio colocado nas Cdks pelas moléculas inibidoras não será removido até que o evento específico que o inibidor monitoriza esteja concluído.
Regulação negativa do ciclo celular
O segundo grupo de moléculas reguladoras do ciclo celular são os reguladores negativos. Os reguladores negativos param o ciclo celular. Lembre-se que na regulação positiva, as moléculas activas fazem o ciclo progredir.
As moléculas reguladoras negativas mais bem compreendidas são a proteína do retinoblastoma (Rb), a p53 e a p21. As proteínas do retinoblastoma são um grupo de proteínas supressoras de tumores comuns em muitas células. As designações 53 e 21 referem-se às massas moleculares funcionais das proteínas (p) em quilodaltons. Muito do que se sabe sobre a regulação do ciclo celular provém de pesquisas realizadas com células que perderamDescobriu-se que todas estas três proteínas reguladoras estavam danificadas ou não funcionavam em células que tinham começado a replicar-se descontroladamente (tornando-se cancerosas). Em cada caso, a principal causa da progressão descontrolada através do ciclo celular era uma cópia defeituosa da proteína reguladora.
Rb, p53 e p21 actuam principalmente na fase G 1 O p53 é uma proteína multifuncional que tem um impacto importante no compromisso de uma célula com a divisão, pois actua quando há ADN danificado em células que estão a passar pelos processos preparatórios durante a fase G 1 Se o ADN danificado for detectado, o p53 interrompe o ciclo celular e recruta enzimas para reparar o ADN. Se o ADN não puder ser reparado, o p53 pode desencadear a apoptose, ou suicídio celular, para evitar a duplicação de cromossomas danificados. À medida que os níveis de p53 aumentam, é desencadeada a produção de p21. A p21 reforça a interrupção do ciclo ditada pelo p53, ligando-se e inibindo a atividade dos complexos Cdk/ciclina.À medida que uma célula é exposta a mais stress, acumulam-se níveis mais elevados de p53 e p21, tornando menos provável que a célula passe à fase S.
A Rb exerce a sua influência reguladora sobre outras proteínas reguladoras positivas. Principalmente, a Rb monitoriza o tamanho da célula. No estado ativo, desfosforilado, a Rb liga-se a proteínas chamadas factores de transcrição, mais frequentemente, E2F (Figura 4). Os factores de transcrição "ligam" genes específicos, permitindo a produção de proteínas codificadas por esse gene. Quando a Rb está ligada ao E2F, a produção de proteínas necessárias para a formação da proteína G 1 /À medida que a célula aumenta de tamanho, a Rb é lentamente fosforilada até ficar inactivada. A Rb liberta o E2F, que pode agora ativar o gene que produz a proteína de transição, e este bloqueio específico é removido. Para que a célula ultrapasse cada um dos pontos de controlo, todos os reguladores positivos têm de estar "ligados" e todos os reguladores negativos têm de estar "desligados".